Nguyễn Tư Nghiêm được coi là một trong Tứ Trụ của nghệ thuật hiện đại Việt Nam. Khác với bốn danh hoạ bậc thầy được công nhận tại nước ngoài, Tứ Trụ này được chú ý trong cộng đồng nghệ thuật Việt Nam nhờ cá tính nghệ thuật của mình.

Nguyễn Tư Nghiêm dành phần lớn sự nghiệp nghệ thuật của mình để vẽ các hoạ tiết dân gian. Qua nhiều năm, ông đã phác hoạ rất nhiều hoa văn chạm khắc trang trí các đình làng xung quanh Hà Nội, và sau đó sáng tác các bức tranh sơn dầu hoặc sơn mài dựa trên những bản phác thảo này. Theo thời gian, tranh của ông dần chuyển sang trừu tượng vì ông không quá quan tâm đến nội dung mà chú trọng hơn vào việc tạo hình.

Việc Nguyễn Tư Nghiêm đưa các hoạ tiết dân gian vào tranh được coi là một bước đột phá và được nhiều đồng nghiệp ngưỡng mộ khi ông lần đầu giới thiệu tác phẩm với công chúng vào đầu những năm 1980. Từ 1945 đến 1986, Nhà nước đề cao chủ nghĩa dân tộc, coi văn hóa làng xã là lạc hậu và mê tín. Người dân làng không được khuyến khích thờ phụng các anh hùng và thần linh, trừ khi họ là một phần của lịch sử dân tộc. Chủ nghĩa dân tộc được ưu tiên hơn; những bức tranh miêu tả cuộc sống và công việc của người nông dân đương đại được ưa chuộng hơn những bức tranh văn hóa làng cổ.

Nhập học Trường Cao đẳng Mỹ thuật Đông Dương (l’Ecole des Beaux-Arts de l’Indochine) năm 1941, Nguyễn Tư Nghiêm học tập dưới sự dẫn dắt của Joseph Imguiberty và Nam Sơn trong hai năm đầu tiên. Sang đến năm thứ ba, ông được hướng dẫn bởi Tô Ngọc Vân. Bùi Xuân Phái, một trong Tứ Trụ khác, là bạn cùng lớp với ông khi đó. Sau đợt rải bom của không quân Mỹ vào năm 1943, Nguyễn Tư Nghiêm cùng các bạn đồng môn buộc phải sơ tán lên Sơn Tây để tiếp tục việc học.

Nguyễn Tư Nghiêm cũng chịu ảnh hướng lớn từ hoạ sĩ Nguyễn Đỗ Cung. Trong thời chiến, họ cùng nhau đến thăm các đền chùa để học hỏi và tìm hiểu về văn hoá dân gian. Kể từ đó, ông thường lấy cảm hứng từ việc nghiên cứu văn hoá cổ truyền, bao gồm kiến trúc truyền thống, điêu khắc tang lễ, tranh khắc gỗ, âm nhạc và điệu múa dân gian, gốm sứ, v.v. Ông được biết đến với loạt tranh mang chủ đề về múa cổ, Thánh Gióng, và 12 con Giáp. Sau 25 năm nghiên cứu về hoạ tiết dân gian, Nguyễn Tư Nghiêm dần chuyển sang sử dụng các đường nét và hoa văn cứng hơn, được kế thừa từ văn hoá cổ truyền và thử nghiệm với nghệ thuật trừu tượng.