Được biết đến với những bức tranh lụa mang đường nét tinh xảo, màu sắc phong phú và nhiều tính tự sự, Mai Trung Thứ là một trong bốn hoạ sĩ bậc thầy làm việc tại nước ngoài của Nghệ thuật Hiện đại Việt Nam - Tứ Kiệt Đông Dương. Trong khoá sinh viên đầu tiên tại trường Ecole des Beaux-Arts de Indochine, Mai Trung Thứ là bạn học chung lớp với Lê Phổ và Nguyễn Phan Chánh, sớm hơn Tô Ngọc Vân và Vũ Cao Đàm một năm.

Có nét tương tự với nhiều hoạ sĩ cùng thời, tranh lụa của Mai Trung Thứ thường tái hiện hình ảnh phụ nữ và trẻ con, đang thực hiện các hoạt động có tính thường nhật. Phong cách sáng tạo độc đáo của ông nằm trong cách sử dụng màu sắc rõ nét, lấy cảm hứng từ trang phục cổ truyền Việt Nam và khung cảnh lúc bấy giờ, cũng như khéo léo lồng ghép thêm yếu tố kể chuyện. Ta có thể dễ dàng tìm thấy những cảnh tượng đẹp như phụ nữ chơi nhạc cụ, đọc sách, tạo dáng nhàn nhã và trẻ nhỏ chơi đùa với ông bà trong rất nhiều tác phẩm. Một số bức tranh lụa của ông được chủ ý mô phỏng lại các tuyệt tác sơn dầu huyền thoại trong lịch sử nghệ thuật Châu Âu, như bức Mona Lisa của Da Vinci, hay tranh nude của Ingres, v.v. Rất nhiều sáng tác của ông đã được chuyển thành các bản sao in và xuất hiện trong sách minh hoạ, góp phần đưa văn hoá Việt Nam đến với khán giá nước ngoài.

Trước khi chuyển đến Paris vào năm 1937, Mai Trung Thứ đã tham gia giảng dạy mỹ thuật tại Lycée Français (một ngôi trường Trung học Phổ thông Pháp) ở Huế và học cách chơi độc huyền cầm, hay còn được biết đến với tên gọi đàn bầu, là loại nhạc cụ một dây cổ truyền của Việt Nam. Âm nhạc là một niềm đam mê khác của Mai Thứ - ông tiếp tục luyện tập chơi nhạc truyền thống xuyên suốt cuộc đời mình và thường nghe những bài ca tiếng Việt trong khi sáng tác. Thêm vào đó, ông cũng rất hứng thú với làm phim. Vào cuối thập niên 1940, nam nghệ sĩ đã làm một bộ phim ghi lại Hội nghị Fontainebleau trong chuyến ghé thăm Paris của Chủ tịch Hồ Chí Minh, và sau này tiếp tục sản xuất thêm một bộ phim tài liệu về các kỹ thuật của “Tranh lụa”. Bằng một cách nào đó, những thực hành của Mai Trung Thứ đã tạo cho ông một ngôn ngữ sáng tạo đầy khiêu khích và thu hút.